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    判定有无癌症发病风险的方法与流程

    文档序号:17293730发布日期:2019-04-03 04:10
    判定有无癌症发病风险的方法与流程

    本发明涉及判定有无癌症发病风险的方法,更详细而言,涉及如下判定有无癌症发病风险的方法:在从受试者采集的生物体试样中,检测有无在人p53的密码子159中丙氨酸被取代为天冬氨酸的突变(以下有时称为“A159D突变”)及/或在人p53的密码子49中天冬氨酸被取代为组氨酸的突变(以下有时称为“D49H突变”)。



    背景技术:

    近年来,伴随着人类全基因组序列的确定,明确了存在有个体间相差三百万个以上的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism;SNP)。基于该SNP所涉及的信息,要求预测个人体质、疾病发病的需求越来越高,关于疾病与SNP相关性的分析快速发展。

    另外,伴随着使用多个PCR引物组并通过一次反应即可读取大量的基因组信息的下一代DNA测序仪(Next Generation DNA Sequencer;NGS)的进一步开发,还鉴定了大量的较之以总人口的1%以上的频率观察到的SNP而言频率更低的单碱基突变(Single Nucleotide Variation;SNV),面向以该成果为基础的个体化医疗、预防医疗的实现的对策也在加速。为了满足该需求,可以说鉴定包括启动子区域等在内的非翻译区中的SNV的全基因组测序仪是理想的,但目前从成本的方面考虑,广泛实施了关注外显子部位而进行分析的外显子分析。

    另一方面,人p53是具有本身分子量为53000的含义的蛋白质,全长由393个氨基酸形成,从N末端开始由以下5个区域构成:由TAD1及TAD2构成的转录激活域(Transactivation Domain:TAD)、富含脯氨酸的结构域、DNA结合结构域(DNA binding domain:DBD)、四聚体形成结构域、以及调节结构域。DBD为参与DNA结合的区域,在肿瘤中检测到的基因突变几乎均集中在该区域,在TAD中发现的基因突变较少。据称人p53因具有多种活性从而承担着保护生物体而防止基因异常的功能,作为主要的活性,可列举基因发生了异常的细胞中的、介由基因转录控制的细胞周期进程的控制·基因修复酶的活化·细胞凋亡诱导能力等。认为存在如下机理:人p53基因自身发生突变时,上述人p53的功能缺失从而导致肿瘤的发生。就人癌细胞中的人p53基因的突变而言,在大肠·胃·乳腺·肺·脑·食道等多种人类肿瘤中得到了确认,在很多肿瘤组织中观察到了突变的人p53的异常蓄积。

    另外,在已知的全部突变人p53文库的文献中,有关于A159D突变及D49H突变的记载(例如参见专利文献1),但关于该突变与疾病、特定体质的相关性并不明确。

    就A159D突变而言,在COSMIC(URL:http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic)中有肿瘤组织8个样品及1个细胞株的报告,注册为编号COSM11496。在IRAC数据库中也有14个病例的报告,但均为体细胞突变。在以生殖细胞突变为对象的京都大学的Human Genetic Variation Database、Tohoku Medical Megabank Organization的Integrative Japanese Genome Variation Database、Exome Aggregation Consortium(URL:http://exac.broadinstitute.org)数据库、dbSNP数据库(URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)及Clinvar(URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)中,没有A159D突变的注册。另外,在起因于p53的生殖细胞突变的李法美尼(Li-Fraumeni)症候群、类李法美尼(Li-Fraumeni like)症候群、家族性肿瘤(Familial cancer)中,不存在A159D突变的报告。

    此外,关于D49H突变,在COSMIC(URL:http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic)中有注册编号为COSM11935的报告,在IRAC数据库中有8个病例的报告,但均为体细胞突变。在以生殖细胞突变为对象的京都大学的Human Genetic Variation Database、Tohoku Medical Megabank Organization的Integrative Japanese Genome Variation Database中,没有关于D49H突变的报告。在Exome Aggregation Consortium(URL:http://exac.broadinstitute.org)数据库中,有作为等位基因频率的0.000008261的报告,但在起因于p53的生殖细胞突变的李法美尼(Li-Fraumeni)症候群、类李法美尼(Li-Fraumeni like)症候群、家族性肿瘤(Familial cancer)中,不存在D49H突变的报告。在dbSNP数据库(URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)中,有作为注册编号rs587780728的D49H突变的报告,但引用了Exome Aggregation Consortium的等位基因频率。

    另外,p53具有如下功能:通过与同源重组相关蛋白直接结合而物理性地抑制这些蛋白质的功能,并通过抑制同源重组的进行来防止未修复的DNA的错误复制。p53的D49H突变位于p53蛋白与作为同源重组相关蛋白之一的RPA(replication protein A,复制蛋白A)蛋白结合所必需的第48位及第49位的连续的天冬氨酸残基的位置。已报告使在这两个氨基酸残基中同时导入了D48H/D49H这两个突变的p53表达的细胞中,无法形成p53与RPA之间的结合,因此RPA可发挥功能,结果同源重组在非控制状态下亢进(非专利文献1)。

    但是,该文献为关于同时导入了D48H/D49H这两个突变的p53的研究,并未进行关于第48位及第49位各氨基酸残基单独的研究。另外,虽然研究了D48H/D49H突变型p53与RPA的结合能力及对同源重组能力的影响,但并未示出关于与癌症发生、癌症发展的相关性的研究结果、及具有该突变的病例的临床征像的信息。导入D48H/D49H突变的研究仅基于该部位的功能评价这样的观点。

    现有技术文献

    专利文献

    专利文献1:日本特开2003-265187号公报

    非专利文献

    非专利文献1:Oncogene(2004)23,9025-9033



    技术实现要素:

    发明要解决的课题

    本发明的课题在于提供预测癌症发病风险的方法。

    用于解决课题的手段

    本申请的发明人在由1685名癌症患者的血液及癌组织制备DNA试样、并使用NGS进行外显子部位的碱基序列分析时,发现上述癌症患者中的6人具有在正常的日本人中迄今完全未知的位于TAD2上的D49H突变。另外,在具有该D49H突变的6人中的1例中,发现了位于DBD上的A159D突变。进而,确认了该突变均为生殖细胞突变。本申请的发明人继续进行了进一步的数据分析,确认了在追加调查的795名癌症患者中的1人具有D49H突变,从而完成了本发明。

    如上所述,虽然报告了p53的D49H突变为极为罕见的健康者的生殖细胞系的SNV,但在具有癌症家族史的癌症患者(怀疑有家族性癌症的患者)中并未报告。此次,在具有癌症家族史的7例癌症患者中发现了p53的D49H突变。在由p53突变引起的家族性癌症中,TAD的生殖细胞系突变极为罕见。从家族史、临床信息来看,认为D49H突变可能是发生以李法美尼症候群为代表的癌症的主要原因。此外,p53的A159D突变位于已报告了大量在肿瘤中使p53功能失活的突变的DBD,因此认为A159D突变同样也可能是发生以李法美尼症候群为代表的癌症的主要原因。

    即,本发明如下所述。

    (1)判定有无癌症发病风险的方法,其特征在于,在从受试者采集的生物体试样中,检测有无在人p53的密码子159中丙氨酸被取代为天冬氨酸的突变及/或在人p53的密码子49中天冬氨酸被取代为组氨酸的突变。

    (2)如上述(1)所述的方法,其特征在于,丙氨酸被取代为天冬氨酸的突变为编码丙氨酸的碱基序列“GCC”被取代为编码天冬氨酸的碱基序列“GAC”的突变。

    (3)如上述(1)所述的方法,其特征在于,天冬氨酸被取代为组氨酸的突变为编码天冬氨酸的碱基序列“GAT”被取代为编码组氨酸的碱基序列“CAT”的突变。

    (4)如上述(1)或(2)所述的方法,其特征在于,丙氨酸被取代为天冬氨酸的突变为生殖细胞突变。

    (5)如上述(1)或(3)所述的方法,其特征在于,天冬氨酸被取代为组氨酸的突变为生殖细胞突变。

    (6)如上述(1)~(5)中任一项所述的方法,其特征在于,使用下一代DNA测序仪检测有无突变。

    (7)如上述(1)~(5)中任一项所述的方法,其特征在于,使用桑格(Sanger)法检测有无突变。

    发明的效果

    根据本发明,基于从受试者采集的生物体试样中的A159D突变及/或D49H突变的有无,可判定有无癌症发病风险。尤其是,判定为有癌症发病风险时,可基于该结果采取改善环境、生活习惯等用于预防癌症的措施,而且,通过定期体检等可进行癌症发病的早期确诊。此外,有血缘关系的人中存在李法美尼症候群等遗传性的严重癌症相关性疾病的发病者时,即使为健康人,也可进行关于该疾病将来是否有可能发病的发病前诊断。

    附图说明

    [图1]为表示通过整合基因组浏览器(Integrative Genomics Viewer,IGV)使具有D49H突变的6名癌症患者的外显子序列中的突变的存在可视化的图。

    [图2]为表示具有D49H突变的6名癌症患者的利用桑格法确定的人p53基因序列(一部分)的图。

    [图3]为用于荧光素酶检测的QIAGEN公司Cignal p53Reporter(luc)Kit(CCS-004L)的、p53转录响应元件(TRE)的6次串联-TATA框-萤火虫荧光素酶(Fire fly Luc)的构成的示意图。

    [图4]为表示各p53突变的荧光素酶检测结果的图。

    [图5]为表示各p53突变的免疫化学组织染色结果的图。

    [图6]为表示p53各突变的免疫印迹结果的图。

    [图7](a)为表示各质粒导入株培养19天后的集落形成状态的图。(b)为表示各质粒导入株培养19天后的G418耐性的集落形成数的图。

    具体实施方式

    作为本发明的判定有无癌症发病风险的方法,只要为在从受试者采集的生物体试样中检测有无A159D及/或D49H突变的方法即可,没有特别限制,可列举桑格法等以往已知的序列确定方法,从通过一次序列确定处理即可对大量受试者在短时间内进行判定的观点出发,可合适地列举使用NGS进行碱基序列确定的方法。

    作为上述人p53基因的碱基序列,可示出将由人p53基因转录的成熟mRNA全序列、例如注册为Ensembl TranscriptID:ENST00000269305的由包含“起始密码子“aug””至“终止密码子“uga””的1182个碱基组成的碱基序列以DNA序列来表示的序列(序列号1)作为无突变的野生型p53基因的DNA碱基序列。作为无突变的野生型人p53的氨基酸序列,可示出序列号2所示的由393个氨基酸组成的氨基酸序列。

    作为本发明中的癌症,没有特别限制,例如可列举恶性黑色素瘤(melanoma)、皮肤癌、肺癌、气管及支气管癌、口腔上皮癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、大肠癌、肝癌、肝细胞癌、肝内胆管癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、盲肠腺癌、舌扁平上皮癌、脑肿瘤、骨肉瘤等。

    作为本发明中的受试者,可为癌症患者也可为非癌症患者。

    在本发明中,作为判定有无癌症发病风险的行为,可列举下述行为:具有D49H突变时,判断受试者是否已经患有癌症,或判定为癌症的发病风险高;或者,不具有D49H突变时,判定为起因于D49H突变的癌症的发病风险低。作为D49H突变,可列举在序列号1所示的野生型人p53基因中,编码天冬氨酸的第145~147位碱基“GAT”被取代为编码组氨酸的“CAT”或“CAC”的突变,可合适地列举被取代为“CAT”的突变。

    作为上述判定有无癌症发病风险的行为,还可列举下述行为:具有A159D突变时,判断受试者是否已经患有癌症,或判定为癌症的发病风险高;或者,不具有A159D突变时,判定为起因于A159D突变的癌症的发病风险低。作为A159D突变,可列举在序列号1所示的野生型人p53基因中,编码丙氨酸的第475~477位碱基“GCC”被取代为编码天冬氨酸的“GAC”或“GAT”的突变,可合适地列举被取代为“GAC”的突变。

    在本发明的判定有无癌症发病风险的方法中包括收集用于该判定的数据的行为,但不包括医生的诊断行为。另外,也可将基于本发明的判定有无癌症发病风险的方法的结果与其他检查结果合并来进行综合性判定。

    作为本发明中从受试者采集的生物体试样,只要为可检测受试者中有无D49H突变的试样即可,没有特别限制,可列举通常用于采集核酸的任意生物学试样,可列举血液、血浆、血清、骨髓液、精液、腹腔液、尿、胸水、心囊液、唾液等体液,体毛、脏器等组织,癌组织及癌组织溶解物。

    作为上述血液试样,可合适地列举将血液离心分离时在红细胞层与血浆之间产生的、作为白细胞与血小板的层的白膜层(buffycoat)作为诊断时特别有用的体液,该白膜层可通过下述方式来制备:将从受试者采集的血液装入采血管并进行离心分离后,仅回收红细胞层与血浆之间的层。

    作为上述癌组织溶解物,可通过下述方式来制备:将受试者的癌组织摘取·裁切后,用以蛋白酶K为代表的丝氨酸肽酶等蛋白质分解酶对癌组织进行溶解处理,然后离心分离并回收上清液。

    作为确认有无A159D突变及/或D49H突变的对象,可合适地列举人p53基因,作为该基因,可列举基因组DNA、mRNA等,RNA的稳定性比DNA低,因此可特别合适地将基因组DNA作为对象。

    作为制备上述基因组DNA的方法,可列举通过使用了苯酚、氯仿的方法等以往已知的方法从前述生物体试样进行提取的方法,另外,还可优选使用DNeasy Blood&Tissue Kit、QIAamp DNA Blood Midi Kit(均为Qiagen公司制)等市售的试剂盒来制备适合NGS的高纯度DNA。

    使用前述NGS进行序列确定的方法为基于具有以前例所没有的速度对多核苷酸进行序列确定的能力的技术的方法,通过使用多个引物组并经一次测序读取基因组的广泛范围,从而具有对数百万~数亿的DNA片段进行大量并行处理的能力。作为序列确定的机理,每个机型(系统)使用各自不同的原理,例如可合适地列举下述系统中的各机理:使用了光学检测的Illumina公司的系统;采用单一分子序列确定系统的Helicos真正单分子测序(True Single Molecule Sequencing,tSMS)系统(例如参见Harris T.D.等,Science 320∶106-109[2008年]);使用透射电子显微镜法(TEM)的Halcyon Molecular的系统;将核苷酸整合于DNA链时,利用可释放离子这样的特性进行序列确定的Life technology公司的使用离子半导体测序仪的系统。作为本发明中的NGS,选择了可在1次PCR反应中使用约294000对引物组使巨大数量的目标区域高效扩增的离子半导体测序仪。

    使用上述NGS进行序列确定时,前述DNA试样需要以DNA文库(所述DNA文库为适于均匀地进行大量并行的序列确定的、经片段化的具有多种长度的DNA片段的混合物)的形式进行制备,就各DNA片段而言,为了便于对碱基序列进行分析,有时也进行荧光标记、磁珠等的附加、用于识别检体的接头的连接等的处理。

    作为上述DNA文库的制备方法,可列举以往已知的方法,通过NGS进行序列确定时,优选使用适合各NGS机型的DNA建库试剂盒,例如使用Life technology公司的NGS系统时,可列举使用Ion plus fragment library kit、Ion PGMTMSequencing400Kit、Ion AmpliSeqTMLibrary Kit2.0、Ion PGMTMTemplate OT2400Kit等的方法;使用Illumina公司的NGS系统时,可列举使用GENSeq DNA Library Prep Kit等的方法。使用上述试剂盒时,可按照所附的操作手册来制备DNA文库。

    就上述制备的DNA文库而言,通过使用Qubit(注册商标)检测试剂盒等检测试剂盒进行定量,还可以以定量DNA文库的形式进行制备。

    就上述定量DNA文库而言,优选供于序列确定前的前处理,作为序列分析前的前处理,例如可列举序列确定用芯片的制作。作为该序列确定用芯片的制作,可列举如下处理:将上述文库安装在芯片上,接着安装序列确定所必需的试剂盒和模板液等,将芯片安装在序列确定用芯片的制作仪器后,通过设定运行条件自动进行芯片加载。作为序列确定用芯片的制作仪器,可列举Ion ChefTM系统(Life technology公司制)。

    就进行了上述序列确定用的前处理的DNA文库而言,可通过NGS例如使用上述离子半导体测序技术的系统进行自动序列确定处理,在该系统中,核苷酸通过聚合酶整合于DNA链时,利用氢离子作为副产物被释放的性质,使用具有离子传感器的高密度阵列,将半导体技术与单纯的序列确定化学组合,通过大规模平行方法进行将所编码的信息(A、C、G、T)在半导体芯片上化学性地直接翻译成数字信息(0、1)这样的生物化学步骤。例如将某特定的核苷酸整合于DNA链时,氢离子被释放,来自离子的电荷使溶液的pH变化,因此具备固态pH计的测序仪可通过读取碱基并从化学性信息转换成数字信息来确定序列。作为可确定的碱基序列,可列举全基因组序列、全外显子序列,从时间效率的观点出发,优选全外显子序列。作为应用该系统的机型,可列举Ion PGMTM系统、Ion ProtonTM系统。

    另外,还可使用MiSeq系统(Illumina公司制)、HiSeq系统(Illumina公司制)、基因组分析仪IIx(Illumina公司制)、基因组测序仪FLX(Roche公司制)等来进行NGS,这些操作可按照所附的操作手册来进行。

    就通过基于上述NGS的处理而作为原始数据所得到的碱基序列数据而言,在一级分析(Base calling)中转换成具体的碱基信息,可得到大量碱基序列片段的数据。在二级分析中,通过使用该大量碱基序列片段的数据,进行下述质量修饰(Quality trimming),从而可转换成全长序列数据,所述质量修饰为:在标准基因组序列中的定位(mapping);及通过PCR生成的重复序列的去除;接头的去除;5’末端、3’末端的去除;质量低的序列所连接的部位的去除;等等。这些分析可使用通常所使用的NGS附带的软件进行。

    在紧接着上述二级分析的三级分析中,通过高速分析NGS的输出数据来鉴定各个人的遗传特性或SNP、SNV、突变等。此外,通过使用所确定的序列数据,将来自血液的DNA试样与来自癌症的DNA试样进行序列对比分析,还可区分突变为生殖细胞突变还是体细胞突变。来自血液的DNA试样存在突变时,可判定为生殖细胞突变,来自癌症的DNA试样存在突变而来自血液的DNA试样没有突变时,可判定为体细胞突变。

    就上述序列确定而言,还可进一步组合固定样本分析来进行。作为本发明中的固定样本分析,通过将癌基因、癌相关基因等特定的基因组区域扩增并进行序列确定,从而也可高灵敏度地检测出SNV这样的低频突变。具体而言,可列举基于Ion AmpliSeqTMHotspot Panel(Life technology公司制)、Ion AmpliSeqTMComprehensive Cancer Panel(Life technology公司制)的分析,所述Ion AmpliSeqTM Hotspot Panel用1管引物池提供将癌基因及抑癌基因设计成目标的207处引物对,适于全面搜索2790处突变,所述Ion AmpliSeqTMComprehensive Cancer Panel用4管引物池提供将癌基因及抑癌基因设计成目标的约16000处引物对,可对409种癌相关基因进行样本间比较。

    另外,通过单独使用或合用可检测人p53的密码子159部位及/或密码子49部位的单碱基取代(点突变)的方法,可检测在从受试者采集的生物体试样中有无人p53的A159D突变及/或D49H突变,例如可列举使用双脱氧核苷酸使DNA聚合酶的合成碱基特异性停止的桑格法、利用伴随着DNA的延伸反应而释放出焦磷酸的焦磷酸测序法等。

    就用于检测人p53的密码子49部位的突变的引物而言,可基于人p53基因的序列信息来适当设计,并使用适合的寡核苷酸合成装置来适当制作。例如,作为上述桑格法的引物,可列举上游引物:GCTGCCCTGGTAGGTTTTCT(序列号3),只要该引物可作为用于确定前述人p53基因的包含密码子49部位的序列的引物发挥功能,则在其序列中还可包含1个或2个以上的取代、缺失、附加。

    同样地,作为用于检测人p53的密码子159部位的突变的引物,可列举上游引物:GTGAGGAATCAGAGGCCTGG(序列号6),只要该引物可作为用于确定前述人p53基因的包含密码子159部位的序列的引物发挥功能,则在其序列中还可包含1个或2个以上的取代、缺失、附加。

    以下,通过实施例更具体地说明本发明,但本发明的技术范围并不限定于这些示例。

    实施例

    [实施例1]

    [全外显子分析]

    (来自血液的DNA试样的制备)

    针对1685名癌症患者,将各患者的血液采集到3根采血管(Venoject II真空采血管(灭菌品),Terumo公司制,EDTA-2Na)中,用冷冻离心机(AX-320、TOMY公司制)于4℃离心10分钟。使用吸管,从3根采血管将白膜层部分收集到1根15mL离心管中,制成各患者的白膜层液。

    使用QIAamp DNA Blood Midi Kit#51185(QIAGEN公司制)从上述各患者的白膜层液提取DNA,将提取的DNA溶液使用Qubit(注册商标)检测试剂盒进行定量,针对1685名癌症患者,分别制备100pM的来自血液的DNA试样。

    (来自癌组织的DNA试样的制备)

    将通过手术从上述1685名的同一癌症患者摘取的癌组织作为试样使用。将每位患者的癌组织约100mg切碎,为了溶解所切碎的癌组织,添加蛋白酶K于54℃搅拌6小时后,用冷冻离心机(AX-320、TOMY公司制)于4℃离心10分钟。将约15mL上清液加入到1根离心管中,制成癌组织溶解液。

    使用QIAamp DNA Blood Midi Kit#51185从上述癌组织溶解液提取DNA,将提取的DNA溶液使用Qubit(注册商标)检测试剂盒进行定量,针对1685名癌症患者,分别制备100pM的来自癌组织的DNA试样。

    (DNA文库的制备)

    针对上述100pM的来自血液的DNA试样及100pM的来自癌组织的DNA试样,分别由10~100ng的DNA使用IonAmpliSeq TMLibrary试剂盒2.0(Thermo Fisher公司制)进行(1)目标区域的扩增、(2)引物序列的去除、(3)用于识别检体的条形码接头的连接、(4)纯化,接着,通过热循环仪扩增,并接着进行纯化,由此得到来自血液的DNA文库及来自癌组织的DNA文库。

    使用Ion Library Quantitation试剂盒(Thermo Fisher公司制)并利用Q-PCR法对上述来自血液的DNA文库及来自癌组织的DNA文库进行定量,将同一患者的来自血液DNA的文库与来自癌组织DNA的文库等量混合,稀释成50pM。使用作为反应试剂盒的Ion PI Hi-QChef kit将25μL稀释的文库安装于自动前处理装置IonChef(Thermo Fisher公司制),得到装载有模板液的测序用芯片。在IonProton(Thermo Fisher公司制)上安装芯片,使用IonPI Hi-QSequencing200kit(Thermo Fisher公司制)进行外显子序列确定。

    (数据分析)

    针对通过上述序列确定处理所输出的原始数据,使用Torrent Suite软件ver.4.4(Thermo Fisher公司制)进行碱基识别、质量修饰、在作为人的参考序列的UCSC hg19上的定位。使覆盖p53基因的全部11个外显子的14个扩增子进行扩增后,使用Torrent Variant Caller软件(Thermo Fisher公司制)进行与UCSC hg19序列不同的突变的提取。此外,为了得到同一患者的从“与来自癌组织的DNA中的UCSC hg19序列不同的突变”中除去了“与来自血液的DNA中的UCSC hg19序列不同的突变”的体细胞特异性突变,使用Ion Reporterver.4.4软件(Thermo Fisher公司制)。通过以上方法,针对1685名癌症患者,得到了来自血液的DNA突变数据、来自癌组织的DNA突变数据、及体细胞特异性突变数据。

    (p53基因突变)

    为了找到癌症患者的生殖细胞系中的特异性突变,首先将1685人的每个人的来自血液的DNA的数据与被认为是世界性人基因组序列标准的University of California,Santa Cruz(UCSC)基因组浏览器(hg19版)[Kent WJ,Sugnet CW,Furey TS,Roskin KM,Pringle TH,Zahler AM and Haussler D(2002)The human genome browser at UCSC.Genome Res 12,996-1006(URL:https://genome.ucsc.edu/)]进行比较,提取了在此次的对象患者中发现的10种p53基因的生殖细胞系基因多态或突变(为导致氨基酸序列变化的非同步取代)。这些多态或突变包括不具有病理意义的基因多态、源自p53异常的成为遗传性癌症原因的已知或未知的病理突变。因此,将以上10种与以下的公共数据库进行比较来推测是否为已知或未知的生殖细胞系病理突变。使用的公共数据库如下所述。(1)dbSNP[Sherry ST,Ward MH,Kholodov M,Baker J,Phan L,Smigielski EM and Sirotkin K(2001)dbSNP:the NCBI database of genetic variation.Nucleic Acids Res 29,308-311(URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)],(2)COSMIC[Forbes SA,Beare D,Gunasekaran P,Leung K,Bindal N,Boutselakis H,Ding M,Bamford S,Cole C,Ward S,Kok CY,Jia M,De T,Teague JW,Stratton MR,McDermott U and Campbell PJ(2015)COSMIC:exploring the world′s knowledge of somatic mutations in human cancer.Nucleic Acids Res 43,D805-811(URL:http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic)],(3)ClinVar[Landrum MJ,Lee JM,Benson M,Brown G,Chao C,Chitipiralla S,Gu B,Hart J,Hoffman D,Hoover J,Jang W,Katz K,Ovetsky M,Riley G,Sethi A,Tully R,Villamarin-Salomon R,Rubinstein W and Maglott DR(2016)ClinVar:public archive of interpretations of clinically relevant variants.Nucleic Acids Res 44,D862-868(URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)],(4)IARC TP53database[Petitjean A,Mathe E,Kato S,Ishioka C,Tavtigian SV,Hainaut P and Olivier M(2007)Impact of mutant p53functional properties on TP53mutation patterns and tumor phenotype:lessons from recent developments in the IARC TP53database.Hum Mutat 28,622-629(URL:http://p53.iarc.fr/)],(5)iJGVD.[Nagasaki M,Yasuda J,Katsuoka F,Nariai N,Kojima K,Kawai Y,Yamaguchi-Kabata Y,Yokozawa J,Danjoh I,Saito S,Sato Y,Mimori T,Tsuda K,Saito R,Pan X,Nishikawa S,Ito S,Kuroki Y,Tanabe O,Fuse N,Kuriyama S,Kiyomoto H,Hozawa A,Minegishi N,Douglas Engel J,Kinoshita K,Kure S,Yaegashi N,ToMMo Japanese Reference Panel Project and Yamamoto M(2015)Rare variant discovery by deep whole-genome sequencing of 1,070Japanese individuals.Nat Commun 6,8018(URL:http://ijgvd.megabank.tohoku.ac.jp/).(6)HGVD[Higasa K,Miyake N,YoShimura J,Okamura K,Niihori T,Saitsu H,Doi K,Shimizu M,Nakabayashi K,Aoki Y,Tsurusaki Y,Morishita S,Kawaguchi T,Migita O,Nakayama K,Nakashima M,Mitsui J,Narahara M,Hayashi K,Funayama R,Yamaguchi D,Ishiura H,Ko WY,Hata K,Nagashima T,Yamada R,Matsubara Y,Umezawa A,Tsuji S,Matsumoto N and Matsuda F(2016)Human genetic variation database,a reference database of genetic variations in the Japanese population.J Hum Genet(2016)doi:101038/jhg201612(URL:http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/)],(7)ExAC[Exome Aggregation Consortium(ExAC)(URL:http://exac.broadinstitute.org)(Version 0.3.1).]

    结果,10种中的3种被报告为基因多态,或已经报道为李法美尼症候群相关的遗传性癌症原因的基因突变,因此首先从此次的发明中排除。进而,在上述公共数据库(4)IARC TP53database中记载了基于体外实验的突变蛋白的功能,因此在剩余的7种中关注发现了功能异常的3种即D49H、Q144R、A159D的突变,通过桑格法等确定了突变的存在。另外,根据下述信息,判断D49H突变为致病基因的可能性高,所述信息为:在1685例中有6例(0.36%)发现了D49H突变;全部的病例均具有癌症的家族史;其中1例为类李法美尼症候群;等等。而且,就A159D突变而言,由于在同时存在D49H突变且呈类李法美尼症候群的病例中被发现,因此认为具有病理意义。

    应予说明,就D49H突变而言,在上述公共数据库中的(2)COSMIC、(4)IARC TP53database中报告了8例不是生殖细胞系、在癌中首次产生的体细胞突变的病例,从该见解也可推测其参与了细胞癌化。

    另外,在某基因中多态、突变是否具有病理意义的判断中,有用的指标为:在健康人中以相对高的频率发现的基因多态(1%以上)中,具有病理意义的可能性小;另一方面,为小于1%的突变且极为罕见、进而为在癌症中以高频率发现的突变时,具有病理意义的可能性大。就D49H突变而言,根据此次的结果,在癌症患者中以0.36%这样的高频率被发现,其均具有癌症的家族史,进而,在以生殖细胞系突变为对象的上述公共数据库中的以日本人为对象的(5)iJGVD、(6)HGVD中均没有报告(0.1%以下),唯一在上述公共数据库(7)ExAC中,仅有作为等位基因频率的出现频率极低(0.0008%)且并未显示出与疾病的相关性的报告。

    使用下一代DNA测序用可视化软件(整合基因组浏览器)(J.T.Robinson,H.Thorvaldsdottir,W.Winckler等,整合基因组浏览器,Nat.Biotechnol.29(2011)24-26),使6人的突变存在可视化。将结果以整合基因组浏览器(IGV)的形式示于图1。6人均确认到了p53的D49H突变。

    将通过该来自血液的DNA数据所得到的D49H突变的存在用来自癌组织的DNA的突变数据进行了确认,结果在1685人中的6人中存在。

    (固定样本分析)

    进而,作为确认,针对来自癌组织的DNA,以人癌症相关的409个基因的编码区域作为目标区域,为了全面分析作为对象的基因上的突变,进行固定样本分析。

    由10ng的癌组织DNA使用Ion AmpliSeqTMLibrary Kit2.0及Ion AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel(均为Thermo Fisher公司制),以人癌症相关的409个基因的编码区域作为目标区域,全面分析对象基因上的突变。在使目标区域扩增,除去引物序列,并将用于识别检体的条形码接头连接后,通过热循环仪扩增并进行纯化,得到来自癌组织的DNA文库。

    使用Ion Library Quantitation Kit(Thermo Fisher公司制)并利用Q-PCR法对上述来自癌组织的DNA文库进行定量,稀释成100pM。使用作为反应试剂盒的Ion PI Hi-Q OT2200Kit(Thermo Fisher公司制),将8μL稀释的文库安装于自动前处理装置IonChef(Thermo Fisher公司制),得到装载有模板液的测序用芯片。将该芯片安装于IonProton(Thermo Fisher公司制),使用IonPI Hi-Q Sequencing 200Kit(Thermo Fisher公司制)进行序列确定。

    (数据分析)

    针对通过上述序列确定处理得到的经输出的原始数据,使用Torrent Suite软件ver.4.4(Thermo Fisher公司制)进行碱基识别及质量修饰,并且在作为人的参考序列的Comprehensive Cancer Panel的409个作为靶标的癌相关基因的参考序列上进行定位,并进行突变的提取。

    上述409个作为靶标的癌相关基因如下所示。

    (结果)

    固定样本分析的结果为,在同样的上述6名癌症患者中确认到了有D49H突变。

    将上述6人的详细信息记载于以下的表1中。6人的癌症种类分别为骨肉瘤(Osteosarcoma)、乳腺癌(Breast carcinoma)、舌扁平上皮癌(Squamous cell carcinoma of the tongue)、盲肠腺癌(Adenocarcinoma of the cecum)、肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma)、胃癌(Gastric carcinoma)。D49H的突变均为异型。而且,上述6人均为具有家族史的癌症患者。而且,患者编号1的患骨肉瘤的12岁少年不仅在p53基因中具有D49H突变,而且在密码子159中还具有丙氨酸被取代为天冬氨酸的突变(A159D)。应予说明,除表1所示的6人以外,还确认了在追加分析的795名癌症患者中的1人具有D49H突变。

    迄今为止,在p53的生殖细胞突变成为病因的李法美尼症候群、类李法美尼症候群、家族性肿瘤中,突变位置集中于DBD,并不存在D49H突变的报告。而且,在p53的生殖细胞突变成为病因的李法美尼症候群、类李法美尼症候群、家族性肿瘤中,没有关于A159D的报告。

    [表1]

    (桑格法)

    通过桑格法进行序列确定,确认到了D49H突变。使用的引物序列如下所述。

    上游引物:GCTGCCCTGGTAGGTTTTCT(序列号3)

    下游引物:GTGGATCCATTGGAAGGGCA(序列号4)

    PCR的反应液如下所述。

    热循环仪的条件如下所述。

    所得到的扩增子(扩增产物)的序列分析委托给Takara Bio公司。所用的桑格测序用的引物使用上游引物:GCTGCCCTGGTAGGTTTTCT(序列号3)。结果,6个病例均在密码子49的位置确认到了从gat到Cat的突变。

    就扩增子的序列而言,在表1所示的患者编号1~6的6人中均为序列号5所示的序列。应予说明,以上的结果也可同样地应用于追加鉴定的具有D49H突变的1名患者。

    GTGGATCCATTGGAAGGGCAggcccaccacccccaccccaaccccagccccctagcagagacctgtgggaagcgaaaattccatgggactgactttctgctcttgtctttcagacttcctgaaaacaacgttctggtaaggacaagggttgggctggggacctggagggctggggacctggagggctggggggctggggggctgaggacctggtccctgactgctcttttcacccatctacagtcccccttgccgtcccaagcaatggatgatttgatgctgtccccggacCatattgaacaatggttcactgaagacccaggtccagatgaagctcccagaatgccagaggctgctccccccgtggcccctgcaccagcagctcctacaccggcggcccctgcaccagccccctcctggcccctgtcatcttctgtcccttcccAGAAAACCTACCAGGGCAGC(序列号5)

    针对在患者编号1中检测到的A159D进行序列确定。使用的引物序列如下所述°

    上游引物:GTGAGGAATCAGAGGCCTGG(序列号6)

    下游引物:GCACACCTATAGTCCCAGCC(序列号7)

    PCR的反应液如下所述。

    热循环仪的条件如下所述。

    所得到的扩增子(扩增产物)的序列公析委托给Takara Bio公司。所用的桑格测序用的引物使用上游引物:GTGAGGAATCAGAGGCCTGG(序列号6)。结果,如以下的序列号8所示,检测到了从gcc到gAc的突变。这相当于在密码子159的位置中丙氨酸被取代为天冬氨酸。

    GCACACCTATAGTCCCAGCCacttaggaggctgaggtgggaagatcacttgaggccaggagatggaggctgcagtgagctgtgatcacaccactgtgctccagcctgagtgacagagcaagaccctatctcaaaaaaaaaaaaaaaaaagaaaagctcctgaggtgtagacgccaactctctctagctcgctagtgggttgcaggaggtgcttacgcatgtttgtttctttgctgccgtcttccagttgctttatctgttcacttgtgccctgactttcaactctgtctccttcctcttcctacagtactcccctgccctcaacaagatgttttgccaactggccaagacctgccctgtgcagctgtgggttgattccacacccccgcccggcacccgcgtccgcgAcatggccatctacaagcagtcacagcacatgacggaggttgtgaggcgctgcccccaccatgagcgctgctcagatagcgatggtgagcagctggggctggagagacgacagggctggttgcccagggtccccaggCCTCTGATTCCTCAC(序列号8)

    [实施例2]

    [p53突变型基因中的转录活性]

    (p53突变型基因表达质粒的制作)

    关于D49H及A159D的突变分别会对p53的转录活性带来何种影响,通过使用作为p53缺失的p53缺失骨肉瘤细胞株的Saos-2细胞株进行报告基因检测来进行研究。制作在培养细胞中可表达以下所示的6种突变型p53的质粒并用于研究。各质粒可如下制作:将包含由1182个碱基组成的野生型p53序列、且能够人巨细胞病毒(CMV)启动子依赖性地表达野生型p53的EX-B0105-M02质粒(Genecopoeia公司制)作为模板,使用PrimeSTAR(注册商标)Mutagenesis Basal试剂盒(Takara Bio株式会社制),与以下表2所示的引物进行PCR反应。然后,通过将PCR反应产物导入转化受容性的大肠杆菌E.coli HST08Premium Competent Cells(Takara Bio株式会社制),并在含氨苄西林的LB琼脂培养基中分离大肠杆菌菌落,从而进行克隆化。将各克隆体在含氨苄西林的LB培养基中培养并回收后,使用QIAprep Spin Miniprep Kit(株式会社QIAGEN制)提取质粒,使用该质粒并利用桑格法对目标突变的导入进行确认。

    [表2]

    PCR的反应液如下所述。

    PrimeSTAR Max Premix,2×:5.0μL

    上游引物(5pmol/μL):0.5μL

    下游引物(5pmol/μL):0.5μL

    DNase-free水:4.0μL

    EX-B0105-M02质粒(20pg/μL):1.0μL

    总容量:11.0μL

    热循环仪的条件如下所述。

    98℃ 20秒

    98℃ 10秒*

    55℃ 20秒*

    72℃2分钟*

    *40个循环

    72℃ 2分钟

    质粒的序列分析委托给Eurofins Genomics株式会社。所用的桑格测序用的引物使用pEZ-M02-SeqF:CAGCCTCCGGACTCTAGC(序列号21)、pEZ-M02-SeqR:TAATACGACTCACTATAGGG(序列号22)、及TP53-SR3:GAGGAGCTGGTGTTGTTG(序列号23)。

    (p53突变型基因)

    此次研究中使用的6种p53突变型基因如下所述。除D49H及A 159D以外的4种突变作为实验的对照使用。

    1)D49H:为存在于野生型的人p53基因的TAD2的突变,在序列号1所示的序列中,编码天冬氨酸的第145~147位碱基的“GAT”被取代为编码组氨酸的“CAT”。

    2)A159D:为存在于野生型的人p53基因的DBD的突变,在序列号1所示的序列中,编码丙氨酸的第475~477位碱基“GCC”被取代为编码天冬氨酸的“GAC”。

    3)S46A:为存在于野生型的人p53基因的TAD2的突变,在序列号1所示的序列中,编码丝氨酸的第136~138位碱基“TCC”被取代为编码丙氨酸的“GCC”。该部位的磷酸化在细胞凋亡诱导中是重要的。

    4)P47S:为存在于野生型的人p53基因的TAD2的突变,在序列号1所示的序列中,编码脯氨酸的第139~141位碱基“CCG”被取代为编码丝氨酸的“TCG”。就活化p53而言,已知通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(xCT)的表达,从而相对于细胞内氧化应激的敏感性提高,氧化应激存在下的细胞凋亡被诱导(铁死亡(ferroptosis)),已知P47S仅使p53的铁死亡诱导能力降低。

    5)D49A:为存在于野生型的人p53基因的TAD2的突变,在序列号1所示的序列中,编码天冬氨酸的第145~147位碱基“GAT”被取代为编码丙氨酸的“GCT”。该突变为会对CREB结合蛋白(所述CREB结合蛋白与p53结合)与NCBD结构域的相互作用产生影响的突变。

    6)R175H:为存在于野生型的人p53基因的DBD的突变,在序列号1所示的序列中,编码精氨酸的第523~525位碱基“CGC”被取代为编码组氨酸的“CAC”。该突变为在肿瘤中以极高的频率被检测到的存在于DBD的突变。

    (用于以p53突变型基因中的转录活性测定为目的的报告基因检测的转染)

    在本实验中,使用如下共8种基因表达用质粒:实验阴性对照质粒pReceiver-M02CT(不包含p53序列的空质粒,Genecopoeia公司制)、野生型p53表达质粒(EX-B0105-M02质粒)、及制作的6种突变型p53表达质粒。关于上述8种各基因表达质粒,准备如下2种质粒混合溶液:上述各基因表达质粒500ng与2.5μL的p53报告基因混合物(包含p53TRE-TATA框-萤火虫荧光素酶质粒及海肾荧光素酶,株式会社QIAGEN制)的质粒混合溶液;及2.5μL的阴性对照混合物(包含不含有p53TRE序列的空的萤火虫荧光素酶报告基因质粒及海肾荧光素酶,株式会社QIAGEN制)的质粒混合溶液。在合计16种质粒混合溶液中,分别加入1.5μL的P3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制),并加入Opti-MEM培养基(Thermo Fisher Scientific株式会社制)从而调配成合计25μL,然后于室温静置30分钟。关于各质粒混合溶液,准备将1.5μL的Lipofectamine3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制)与23.5μL的Opti-MEM培养基混合而得到的Lipofectamine混合溶液,添加在上述各质粒混合溶液中并缓慢混合后,于室温静置10分钟,制成转染溶液。将该总量为50μL的各转染溶液滴加于Saos-2细胞(所述Saos-2细胞是通过在24孔板(Corning)上使用含10%(v/v)热灭活胎牛血清的洛斯维·帕克纪念研究所培养基1640(RPMI1640,Thermo Fisher Scientific株式会社)进行24小时培养而得到的)的每1孔中,由此进行转染处理。该转染中使用的细胞以下述方式准备:将前一天使8×104个Saos-2细胞悬浮于0.5mL的含10%(v/v)热灭活胎牛血清的RPMI1640培养基而得到的细胞悬浮液分注在24孔板的各孔中。

    (细胞培养)

    上述脂质体转染处理后进行24小时培养,为除去转染溶液而更换了培养基。进一步培养24小时,将培养后的各细胞用作使用Dual-Glo荧光素酶·报告基因系统(Dual-Glo Luciferase Reporter System)(Progema公司制)的报告基因检测用的细胞试样,所述Dual-Glo荧光素酶·报告基因系统可将细胞中的2种荧光素酶活性作为稳定的发光信号进行定量。

    (荧光素酶检测)

    将培养基除去后,通过在各孔中添加100μL的报告基因裂解缓冲液(Promega公司制),并反复进行3次冷冻·融解从而将细胞溶解。将80μL细胞溶解液转移到96孔PCR板(日本Genetics株式会社制),以460g离心2分钟,由此使伴随着细胞溶解而产生的残渣沉淀。将50μL上清液转移到化学发光测定用的96孔板(Corning公司制),在其中添加50μL的Dual-Glo荧光素酶试剂(Promega公司制),使用振荡器于室温搅拌15分钟后,使用GLOMAX多功能检测仪(Promega公司制)测定萤火虫荧光素酶的发光值。接着,添加50μL的Dual-Glo Stop&Glo Reaget(Promega公司制),并使用振荡器于室温搅拌15分钟,由此进行萤火虫荧光素酶的淬灭和海肾荧光素酶的发光反应,利用GLOMAX多功能检测仪测定其发光值。结果如图4所示。应予说明,就图4的Y轴(Luc/RLuc)而言,关于在各质粒导入Saos-2细胞的存在下得到的萤火虫荧光素酶活性(Luc),使其除以作为数据的内标对照值的基于海肾荧光素酶(RLuc)的结果,将标准化的荧光值表示为转录活性。

    (结果)

    由图4可知,D49H突变型p53的转录活性与野生型p53的转录活性相比低约45%。另一方面,几乎未检测到A159D突变型p53的转录活性。

    应予说明,已知因在恶性肿瘤中以极高频率被检测到的p53中的R175H突变会对p53立体结构的稳定性带来影响,从而使p53的功能完全失活(Oncogene(2007)26,2226-2242等)。在导入了该R175H突变的Saos-2细胞株中,显示出其转录活性完全消失。在上述A159D突变型p53中也观察到了显著的转录活性降低(与R175H突变型p53中的转录活性降低为同等程度)。

    在S46A突变型p53中,其转录活性与野生型p53相比降低约20%。在P47S突变型p53中,其转录活性与野生型p53相比降低约12%。在D49A突变型p53中,其转录活性与野生型p53相比降低约20%,在具有D49H以外的TAD2突变的细胞中,确认到了转录活性的些许降低。

    应予说明,就关于该实施例2的各突变对p53转录活性带来的影响的研究而言,使用来自肺癌的NIH-H1299细胞(其为与Saos-2细胞同样的p53缺失细胞株)并采用同样的实验方法进行。在A159D突变型p53中,观察到了其转录活性消失。在D49H突变型p53中,观察到了与野生型p53相比转录活性降低约40%。在使用了两种p53缺失细胞株的转录活性测定中,D49H突变型p53及A159D突变型p53显示出一致的结果(未示出数据)。

    [实施例3]

    [关于核转移的研究]

    为了确认上述D49H突变型p53及A159D突变型p53中的转录活性的降低是否起因于核转移率的降低,在作为p53缺失的Saos-2细胞株中使A159D突变型p53、D49H突变型p53及野性型p53瞬时表达,通过免疫化学组织染色研究各个p53蛋白在细胞内的分布。使用质粒pReceiver-M02CT作为阴性对照。

    在4孔Nunc Lab-Tek腔室载玻片系统(Thermo Fisher Scientific株式会社制)的各孔中,分注细胞悬浮液(所述细胞悬浮液是通过使8×104个Saos-2细胞悬浮于0.5mL含10%(v/v)热灭活胎牛血清的RPMI1640培养基而得到的)并培养24小时。在500ng上述各突变型p53表达质粒、野生型p53表达质粒、或pReceiver-M02CT质粒的各DNA溶液中添加1μL的P3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制),并添加Opti-MEM培养基(Thermo Fisher Scientific株式会社制)从而调配成合计25μL后,于室温静置30分钟。关于该制备的各质粒溶液,准备将1.5μL的Lipofectamine3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制)与23.5μL的Opti-MEM培养基混合而得到的Lipofectamine混合溶液,分别将其添加在上述各质粒溶液中并缓慢混合后,于室温静置10分钟而制成转染溶液。将该总量为50μL的各转染溶液滴加于前一天在4孔的Nunc Lab-Tek腔室载玻片系统中培养而得到的Saos-2细胞的每1孔中,由此进行转染处理。其后培养24小时,为了除去转染溶液而更换培养基后,进一步培养24小时,将固定的细胞供于免疫化学组织染色。

    如上所述,在进行了转染的腔室载玻片的各孔中分注500μL的4%多聚甲醛溶液,于室温静置30分钟,进行细胞的固定。除去多聚甲醛溶液后用PBS进行3次清洗,然后在各孔中分注500μL的0.1%Triton-X溶液,于室温静置5分钟,由此进行细胞的渗透处理。用PBS进行3次清洗后,分注5%牛血清溶液,于室温静置5分钟从而进行封闭。使用抗体稀释液(Agilent公司制)将抗p53单克隆抗体(克隆DO-7(Clone DO-7),Agilent公司制)稀释100倍,从而准备一次抗体溶液,在各孔中各分注200μL后,于室温静置12小时以上,由此进行抗原抗体反应。用PBS清洗3次后,将经HRP(辣根过氧化物酶)标记的二次抗体Envision+System-HRP Labelled Polymer Anti-mouse(Agilent公司制)溶液加载到载玻片上,于室温反应1小时。其后用PBS清洗3次后,将载玻片浸于过氧化氢水和DAB(二氨基联苯胺)及基质缓冲液(Agilent公司制)的混合液,进行4~5分钟显色反应。用PBS清洗后,用苏木素伊红(HE)进行2~3分钟核染色,将载玻片用流动水清洗1分钟。结果如图5所示。

    (结果)

    由图5表明,在上述各细胞中进行免疫组织染色的结果是p53蛋白被染成茶色。通过HE被染成蓝色的部分为细胞核。不仅在表达野生型p53的细胞中,而且在表达A159D突变型p53及D49H突变型p53的细胞中,不仅在细胞质内而且尤其在细胞核内均观察到了强的p53染色。根据该结果可确认,在D49H突变型β53及A159突变型p53中,进行了与野生型p53同等程度的核转移。因此,判断在D49H突变型p53及A159突变型p53中确认到的转录活性的降低不是由核转移率的不同引起的、而是基于各突变引起的p53蛋白功能变性的可能性较大。

    [实施例4]

    [p53各突变型的免疫印迹]

    为了评价各突变型p53中的对p53磷酸化、p53下游基因表达的影响,进行了免疫印迹。

    在6孔板(Corning制)的各孔中分注细胞悬浮液(所述细胞悬浮液是通过使4×105个Saos-2细胞悬浮于2mL的含10%(v/v)热灭活胎牛血清的RPMI1640培养基而得到的)并培养24小时。在2500ng的各突变型p53表达质粒(D49H、A159D、S46A、P47S、D49A及R175H)、野生型p53表达质粒、或阴性对照用pReceiver-M02CT质粒的各DNA溶液中,添加5μL的P3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制),并添加Opti-MEM培养基(Thermo Fisher Scientific株式会社制)从而调配成合计125μL后,于室温静置30分钟。关于该制备的各质粒溶液,准备将7.5μL的Lipofectamine3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制)与117.5μL的Opti-MEM培养基混合而得到的Lipofectamine混合溶液,分别将其添加在上述各质粒溶液中并缓慢混合后,于室温静置10分钟而制成转染溶液。将该总量为250μL的各转染溶液滴加于前一天在6孔板上培养而得到的Saos-2细胞的每1孔中,由此进行转染处理。其后培养24小时,为了除去转染溶液而更换培养基后,进一步培养24小时。从各孔除去培养基后,用1mL的冰冷却PBS清洗后,再次添加500μL的冰冷却PBS,使用Cell Lifter(Corning公司制)剥离细胞后,在离心分离得到的细胞团块中添加溶液(所述溶液是通过在56μL的裂解缓冲液混合物(M-PER哺乳动物蛋白提取试剂)中添加了1/50量的EDTA-free Halt蛋白酶抑制剂混合物及Halt磷酸酶抑制剂混合物而得到的)(Thermo Fisher Scientific株式会社制),于冰上静置45分钟,由此将细胞溶解而制备蛋白质溶液。蛋白质的量使用BCA蛋白质检测试剂(Thermo Fisher Scientific株式会社制)进行测定,并通过加入裂解缓冲液混合物从而制成0.5μg/μL的蛋白质溶液。将20μL(10μg)的蛋白质溶液通过10%的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离后,转印于硝化纤维素片(Bio-Rad Laboratories株式会社制)。接着,将硝化纤维素片在用Tris-buffered saline-Tween 20(TBST、CST JAPAN株式会社制)制备的5%脱脂牛奶或5%牛血清白蛋白溶液中于室温浸渍1小时从而进行封闭后,在用5%脱脂牛奶或5%牛血清白蛋白溶液稀释的一次抗体溶液中于4℃浸渍12小时以上,由此进行抗原抗体反应。用TBST于常温清洗3次后,在用5%脱脂牛奶溶液稀释的经HRP(辣根过氧化物酶)标记的二次抗体(Promega公司制)溶液中于室温浸渍1小时。用TBST于常温清洗5次后,使用SuperSignal WestPico Chemiluminescent Substrate(Thermo Fisher Scientific株式会社制)使抗原抗体反应的信号发光,使用ImageQuant LAS4000system(GE Healthcare Japan株式会社制)进行检测。结果如图6所示。

    (一次抗体)

    使用以下的一次抗体检测p53、第46位的丝氨酸残基被磷酸化的p53、及p21的蛋白质表达水平。作为阳性对照使用β-肌动蛋白。

    p53抗体:p53(7F5)Rabbit mAb(2527,CST JAPAN株式会社)

    第46位的丝氨酸残基被磷酸化的p53抗体:Phospho-p53(Ser46)Antibody(2521,CST JAPAN株式会社)

    p21抗体:p21Wafl/Cipl(12D1)Rabbit mAb(2947,CST JAPAN株式会社)

    β-肌动蛋白抗体:β-Actin Antibody(C4)(sc-47778,Santa Cruz Biotechnology公司制)

    (结果)

    关于各p53蛋白的表达量,由图6可知,野生型p53及各突变型p53的表达量大致等同。

    有报告称第46位的丝氨酸残基的磷酸化在p53的细胞凋亡诱导中为重要的翻译后修饰。由于位于D49H突变的附近,研究了对第46位的丝氨酸残基的磷酸化的影响。关于第46位的丝氨酸残基被磷酸化的p53蛋白的表达量,在D49H突变型p53、A159D突变型p53、D49A突变型p53、R175H突变型p5中,与野生型p53中的表达量大致等同。另一方面,在第46位的丝氨酸残基被取代为丙氨酸的S46A突变型p53和第47位的脯氨酸残基被取代为丝氨酸的P47S突变型p53中,表达量降低。根据该结果可确认,密码子46及47中的突变为如以往的报告那样会对第46位的丝氨酸残基的磷酸化带来影响的突变。另一方面,明确了D49H突变及A159D突变为不会对第46位的丝氨酸残基的磷酸化带来影响的突变。

    p21为伴随着p53的活化而表达增加的主要处于p53控制下的蛋白,具有使细胞周期停止的功能。因此,评价了各突变对p21表达的影响。关于p21蛋白质的表达量,由图6可知,在D49H突变型p53、S46A突变型p53、P47S突变型p53、及D49A突变型p53中,与野生型p53中的表达量大致等同。在A159D突变型p53中,几乎未观察到p21蛋白质的表达。该结果与在多种肿瘤中以高频率被发现的p53功能失活型突变R175H突变型p53一致。该结果显示出A159D突变及R175H突变对p53下游的细胞周期的控制产生影响。

    [实施例5]

    [细胞增殖试验]

    有报告称在p53缺失的细胞株(NCI-H1299细胞)中,使用具有新霉素耐性基因的质粒对野生型p53进行转染,并用作为选择性标记的构成物质G418(新霉素衍生物)进行处理时,不管是否包含新霉素耐性基因,均发生由p53引起的细胞凋亡诱导。另外,作为评价基因突变对细胞增殖的影响的方法,报告了如下方法:对表达对象突变的质粒(具有新霉素耐性基因)进行转染后,利用作为选择性标记的抗生素G418培养2~3周,用此时的集落形成数进行评价。以该见解为前提,进行了以下的细胞增殖试验。

    在本实验中使用的基因表达用质粒也具有新霉素耐性基因作为选择性标记。在6孔板(Corning公司制)的各孔中分注细胞悬浮液(所述细胞悬浮液是通过使4×105个Saos-2细胞悬浮于2mL的含10%(v/v)热灭活胎牛血清的RPMI1640培养基而得到的)并培养24小时。在2500ng的各p53突变型基因表达质粒(D49H、A159D、S46A、P47S、D49A及R175H)、p53野生型基因表达质粒、或阴性对照用的pReceiver-M02CT质粒的各DNA溶液中,添加5μL的P3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制),并添加Opti-MEM培养基(Thermo Fisher Scientific株式会社制)从而调配成合计125μL后,于室温静置30分钟。关于该制备的各质粒溶液,准备将7.5μL的Lipofectamine3000溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制)与117.5μL的Opti-MEM培养基混合而得到的Lipofectamine混合溶液,分别将其添加在上述各质粒溶液中并缓慢混合后,于室温静置10分钟而制成转染溶液。将该总量为250μL的各转染溶液滴加于前一天在6孔板上培养而得到的Saos-2细胞的每1孔中,由此进行转染处理。其后培养48小时后,添加Trypsin-EDTA溶液(Thermo Fisher Scientific株式会社制)并剥离细胞,进行细胞数的计测。将细胞浓度调节为3.6×104个/mL,取1mL加入到25cm2烧瓶(Corning公司制)中,在其中分注4mL的含10%(v/v)热灭活胎牛血清及2mg遗传霉素(G418,Thermo Fisher Scientific株式会社制)的RPMI1640培养基。由此,G418的终浓度成为0.4mg/mL。由此开始培养19天后,用PBS清洗,利用结晶紫溶液进行固定·染色,进行集落数的计测。结果如图7(a)及(b)所示。

    (结果)

    图7(a)及(b)表明,就D49H突变型p53、D49A突变型p53、S46A突变型p53及P47S突变型p53的各p53在TAD2上的突变型p53而言,与野生型p53同样地几乎未形成集落。另一方面,在A159突变型p53及R175H突变型p53中,确认到了大量的集落,并确认到上述集落数比空质粒株多。

    (考察)

    判断为D49H突变型p53、D49A突变型p53、S46A突变型p53、及P47S突变型p53的各突变型p53中的集落形成数少,维持与野生型p53等同的与细胞凋亡诱导有关的功能。另一方面,认为在集落形成数多的A159突变型p53及R175H突变型p53中,该功能失活,未引起细胞凋亡。上述结果表明,就A159D突变型p53而言,确认到了与同样具有DBD上的突变的R175H突变型p53同样大量的集落,因此从细胞凋亡诱导能力显著低这样的观点出发,A159D突变型p53及R175H突变型p53为对癌症发生及癌症发展产生影响的突变的可能性高。

    (总结)

    如上所述,在导入了A159D突变型p53的细胞中,显示出转录活性的完全丧失和细胞增殖的促进。上述结果与在多种癌症中以高频率被发现的R175H的p53功能失活型突变的表达型一致。而且,此次研究所确认的由A159D突变引起的p53功能丧失表明,该突变为李法美尼症候群的主要原因之一的突变的可能性高。另一方面,虽然在D49H突变中未观察到A159D突变型p53那样的对表达型显著的影响,但发现转录活性与野生型p53相比显著降低约40%。

    [实施例6]

    [D49H突变型p53和野生型p53中的结合亲和性的考察]

    作为迄今为止报告的双复合体的立体结构,可列举以下6种。

    (1)通过X光分析的复合体

    1)与复制蛋白Replication Protein A(RPA)的复合体

    (2)通过NMR分析的复合体

    1)与Tfb1(转录因子b1)的复合体

    2)与作为基本转录因子之一的聚合酶II转录因子(TFIIH)的复合体

    3)与被称作辅激活因子(coactivator)的调节转录的因子即CREB结合蛋白(CBP)的复合体

    4)与被称作辅激活因子的调节转录的因子即p300的复合体

    5)与作为非组蛋白核蛋白质的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的复合体

    作为表示下述工作量的热力学势能的吉布斯自由能的变化ΔG通常由以下的式1表示,所述工作量是使结合的复合体分解成隔开可忽略分离所需的额外的工作量的足够距离的构成要素部分时必须进行的工作量。

    [数学式1]

    ΔG=G(复合体)-G(受体)+G(配体)···(式1)

    由以下式2可知,表示结合亲和性的平衡常数K与ΔG、ΔH、ΔS这样的热力学量相关,因此通过使用分子动力学模拟的结果对上述复合体的ΔG进行估算来评价复合体的结合亲和性。利用安装了NVIDIA公司制显卡的Linux OS计算机进行高速分子动力学模拟,通过计算被认为达到了热平衡的480-510纳秒范围内的ΔH以及25℃时的TΔS来估算ΔG,并评价各复合体的结合亲和性。

    [数学式2]

    ΔG=-RTlnK=ΔH-TΔS·····(式2)

    (其中,

    G:吉布斯能(kcal/mol)

    K:结合常数

    R:气体常数(kcal/K/mol)

    T:绝对温度(K)

    H:焓(kcal/mol)

    S:熵(kcal/K/mol)

    将NMR作为初始结构的复合体的结合亲和性(ΔG)的评价如以下表3所示。

    [表3]

    *25℃

    (结果)

    由上述表3表明,在分子动力学模拟和In-Silico结合亲和性的评价中,较之p53(野生型(WT))-CBP而言p53(D49H)-CBP的结合弱。表明就p53的参与而言,由于在p53中引入D49H的突变而使得CBP的结合变弱为原因之一。

    工业上的可利用性

    本发明在医药领域中非常有用。

    再多了解一些
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